不鏽鋼反應器與一次性反應器之我見
時(shí)間是：2021-10-11 04:25:00 點擊次數：4180
前言
選擇一次性設備或不鏽鋼設備取決于一系列因素，比如反應器規模，産品濃度，轉換生産不同産品的(de)頻(pín)率。縱觀現代整個(gè)生物(wù)工藝過程，一次性材料被用(yòng)于培養基、緩沖液的(de)制備以及無菌灌裝，而不鏽鋼材料被用(yòng)于大(dà)規模發酵。兩者的(de)結合被用(yòng)于整個(gè)細胞培養過程，色譜分(fēn)離和(hé)過濾[1]。自從2008年以來(lái)，一次性設備發展迅速，其最主要的(de)優勢在于可(kě)快(kuài)速裝配并投入使用(yòng)以及其靈活性，這(zhè)兩個(gè)特性很受CMO歡迎。但是一次性設備尚不完全成熟，比如自動化(huà)程度不足，某些環節隻能依賴繁重的(de)手動操作[1]。另外使用(yòng)一次性設備對(duì)工人(rén)的(de)技能也(yě)有一定的(de)挑戰，這(zhè)就需要對(duì)他(tā)們進行必要的(de)培訓。盡管制藥界對(duì)一次性設備興趣越發濃厚，但是我們要意識到一個(gè)重要事實，那就是當下(xià)絕大(dà)部分(fēn)生物(wù)藥是通(tōng)過不鏽鋼設備生産的(de)。
一次性反應器和(hé)不鏽鋼反應器各有優缺點，那麽國内制藥企業應該如何抉擇呢(ne)？筆者認爲，企業應先對(duì)自身進行分(fēn)析，并對(duì)如下(xià)關鍵問題做(zuò)出回到。第一，你的(de)企業屬于什(shén)麽性質？是CMO，是處于研發階段的(de)小企業還(hái)是處于二期三期甚至商業化(huà)生産的(de)大(dà)型制藥企業？對(duì)于CMO來(lái)說，反應器的(de)靈活性非常重要，因爲可(kě)以肯定的(de)說他(tā)們不止生産一種産品，所以這(zhè)類企業可(kě)能傾向選擇一次性反應器。就筆者所知，WuXi Biologics 的(de)無錫工廠安裝的(de)是一次性反應器設備，規模包括1000 L和(hé)2000 L。第二個(gè)例子來(lái)自Catalent Pharma Solutions （CMO）公司。在2011年，該公司的(de)生産規模需要擴大(dà)，當時(shí)他(tā)們已經購(gòu)買了(le)不鏽鋼設備，但是後來(lái)公司決定将這(zhè)批設備賣掉而換成一次性設備。這(zhè)個(gè)決定使得(de)該公司在一年内就能夠将新設備投放到生産中并實現盈利。對(duì)于在可(kě)預見的(de)未來(lái)所需生産規模較小的(de)企業來(lái)說，選擇一次性設備可(kě)能也(yě)是不二選擇。然而，當生産規模達到一定程度時(shí)，不鏽鋼反應器的(de)經濟優勢即體現出來(lái)。那麽如何通(tōng)過計算(suàn)模拟來(lái)得(de)知規模達到什(shén)麽值時(shí)采用(yòng)不鏽鋼設備更加節約成本？首先這(zhè)是一個(gè)非常複雜(zá)的(de)過程，一系列關鍵因素需要考慮進去，對(duì)于單克隆抗體企業來(lái)說，單位濃度 (g/L)是個(gè)重要考量。目前有幾家公司的(de)過程模拟軟件可(kě)幫助用(yòng)戶進行選擇，如 Aspen technology 的(de) Batch plus, Intelligen Inc 的(de)SuperPro Designer. 關于應用(yòng)這(zhè)些軟件進行比較過程成本的(de)的(de)例子可(kě)參考相應文獻[2]。每個(gè)公司也(yě)可(kě)根據自己的(de)曆史數據或别人(rén)的(de)經驗進行粗略計算(suàn)，可(kě)以可(kě)使用(yòng)Microsoft Project軟件先仿照(zhào)下(xià)表的(de)模式進行，具體可(kě)參考文獻[9]。第二，對(duì)于有建立生産平台的(de)企業來(lái)說，要評估好一種藥到底有多(duō)大(dà)的(de)市場(chǎng)需求，針對(duì)多(duō)大(dà)的(de)人(rén)群？對(duì)于某些生産biosimilar的(de)企業，可(kě)能潛在的(de)市場(chǎng)規模并不大(dà)，也(yě)就是說可(kě)能遠(yuǎn)達不到某些生物(wù)藥年銷售額幾十億美(měi)元的(de)規模，這(zhè)種情況下(xià)就需要綜合權衡了(le)。
1. 對(duì)一次性反應器的(de)幾點認識
1.1 一次性反應器更靈活，而靈活性很重要，這(zhè)種論斷非常正确。
1.2 有人(rén)說一次性反應器成本更低，這(zhè)個(gè)不一定，這(zhè)取決于生産的(de)産品種類多(duō)少以及生産的(de)規模和(hé)其它因素。使用(yòng)一次性設備核心出發點就是減少一些複雜(zá)程序導緻的(de)成本，比如不鏽鋼設備的(de)清洗，消毒和(hé)維護。但是是否能達到目的(de)呢(ne)？我們來(lái)看下(xià)面這(zhè)個(gè)數據：
這(zhè)個(gè)數據來(lái)自于通(tōng)用(yòng)公司的(de)從過程經濟角度對(duì)不鏽鋼反應器和(hé)一次性反應器的(de)比較分(fēn)析，我們明(míng)顯可(kě)以看出使用(yòng)一次性反應器每一批次的(de)成本要明(míng)顯高(gāo)于不鏽鋼反應器，約高(gāo)30%[9]。另外來(lái)自輝瑞的(de)高(gāo)管Gerald Kierans在2014年都柏林(lín)舉辦的(de)年度生物(wù)制造論壇上也(yě)指出對(duì)他(tā)們在愛(ài)爾蘭的(de)工廠來(lái)說自動化(huà)驅動的(de)不鏽鋼反應器從經濟上依然強于一次性裝備，因而他(tā)們遠(yuǎn)未到考慮更換成一次性裝備的(de)階段[3]。
1.3一次性反應器系統可(kě)以更加快(kuài)速的(de)的(de)安置、投入使用(yòng)并産生效益。這(zhè)句話(huà)非常正确。
2、不鏽鋼感應器與一次性反應器性能的(de)比較
2.1 機械性能的(de)比較
這(zhè)張表格是摘自羅氏的(de)一份研究報告[4]。紅色是代表一次性反應器性能不過關，但是很遺憾筆者沒有找到這(zhè)份報告的(de)具體時(shí)間。我們知道現在有些品牌的(de)一次性反應器曾經遇到的(de)諸多(duō)問題，如攪拌，自動化(huà)，袋子洩露等，已經得(de)到了(le)很好地解決，并且已經在實踐中取得(de)成功。但是一次性反應器任然有很大(dà)的(de)提升空間。
這(zhè)張圖引用(yòng)的(de)是Avid Bioservices的(de)數據，藍色代表不鏽鋼反應器（1000 L規模），紅色代表一次性反應器（1000 L規模）。從這(zhè)張圖可(kě)以看出不鏽鋼反應器的(de)結果略好于一次性反應器（這(zhè)裏沒有用(yòng)統計學方法進行中規中矩的(de)分(fēn)析，因爲沒有太大(dà)意義），但是由于細胞株的(de)進步使得(de)不鏽鋼反應器的(de)微小的(de)優勢顯得(de)不太重要。還(hái)有一篇文章(zhāng)也(yě)得(de)出了(le)同樣的(de)結論[6]。據筆者所知，很多(duō)單抗通(tōng)過補料分(fēn)批發酵即可(kě)以做(zuò)到3 g/L以上的(de)濃度。濃度越高(gāo)越可(kě)能将反應器的(de)規模降下(xià)來(lái)，使得(de)一次性反應器更加具有優勢。目前，在2000 L規模以下(xià)，一次性反應器與不鏽鋼反應器的(de)表現很接近。因此，從技術層面來(lái)說，筆者認爲不鏽鋼反應器的(de)市場(chǎng)潛力可(kě)能在于更大(dà)規模的(de)發酵 （> 2000 L）或者針對(duì)某些單抗藥，比如濃度經過優化(huà)隻有1 g/L。當然，選擇不鏽鋼設備還(hái)是一次性設備不僅是個(gè)技術問題，更是個(gè)商業問題，正如Cynthia A. Challener 所說 [5]，因而要進行綜合考量。
2.2、不鏽鋼反應器與一次性反應器所生産的(de)産品質量比較
在Roche一項對(duì)一次性反應器性能評估研究中，他(tā)們發現一次性反應器與不鏽鋼反應器生産的(de)6種蛋白各項理(lǐ)化(huà)指标非常相近，比如IEC和(hé)糖型[6]。
2.3、不鏽鋼反應器與一次性反應器的(de)應用(yòng)現狀
有些專家指出一次性裝置是生物(wù)制藥行業的(de)未來(lái)，但是現狀是什(shén)麽樣呢(ne)？當下(xià)，一次性設備占有主導地位的(de)領域在于商業化(huà)前期階段，如小試與中試的(de)R&D, 試驗階段的(de)供給生産。而大(dà)規模的(de)商業化(huà)生産的(de)主力仍然是不鏽鋼設備。以羅氏制藥爲例（詳見下(xià)圖），他(tā)們幾乎整個(gè)生産鏈條都采用(yòng)不鏽鋼設備[8]。
結論
這(zhè)裏引用(yòng)一篇文章(zhāng)的(de)關鍵點作爲本文的(de)結論：“對(duì)于制藥工業來(lái)說，選擇不鏽鋼設備還(hái)是一次性設備是個(gè)極其複雜(zá)的(de)過程，這(zhè)需要考慮各種因素，比如預期産量，the availablity of technology, and the ease of combing such systems”[3]。如果不進行綜合考量僅僅咨詢CMO的(de)意見可(kě)能會誤入歧途，因爲，對(duì)于CMO來(lái)說，靈活性是非常重要的(de)。對(duì)于國内制藥企業來(lái)說，選擇國産不鏽鋼反應器或許從成本上不一定比選擇國外一次性反應器高(gāo)。國内一些CMO企業選擇一次性設備，一方面是因爲生産多(duō)種産品的(de)需要，另一方面是制藥巨頭們付錢給他(tā)們讓他(tā)們嘗試新的(de)産品和(hé)技術。最後引用(yòng)羅氏一位高(gāo)管在2017年美(měi)國聖地亞哥(gē)一次峰會上的(de)話(huà)結束本文：“未經系統性的(de)權衡即跟進一次性裝備可(kě)能導緻以下(xià)幾種情況，第一，隻是簡單的(de)複制，未能吸取已有的(de)經驗教訓，導緻各種弊端。第二，未經系統性的(de)權衡，導緻各生産基地之間，研發與生産之間不匹配”。其中第二點可(kě)能是國内有些企業常犯的(de)錯誤，主要原因在于其盲目追求進度。
引用(yòng)
[1] Eric S. Langer, Alison Center, Bill Hartzel, Daniel Vellom, Sue Behrens and John Ward, 2016. Deciding Between Single-Use and Stainless Steel Strategies. (http://www.bioprocessintl.com/bpi-theater/bpi-theater-interphex-2016/deciding-single-use-stainless-steel-strategies/)
[2] Charles Siletti, Demetri Petrides, Victor Papavasileiou, BioPharm International, 2008. Systematic Evaluation of Single-Use Systems Using Process Simulation Tools. (http://www.biopharminternational.com/systematic-evaluation-single-use-systems-using-process-simulation-tools?id=&sk=&date=&pageID=2).
[3] https://www.biopharma-reporter.com/Article/2014/05/14/Pfizer-stays-stainless-as-single-use-cost-burdens-high-production.
[4] Gareth Macdonald, 2016. Single-use and Stainless steel: Hybrid technologies the future of drug production says expert.
(https://www.biopharma-reporter.com/Article/2016/04/20/Single-use-and-Stainless-steel-Hybrid-technologies-the-future-of-drug-production-says-expert)
[5] Detlef Eisenkrätzer. Pharma Biotech Production & Development, Roche. Speed up Process Development by Implementation of new Bioreactor &Information Technology.
[6] Sonja Diekmann, Constanze Dürr, Alexander Herrmann, Ingo Lindner, Daniela Jozic, 2011. Single use bioreactors for the clinical production of monoclonal antibodies – a study to analyze the performance of a CHO cell line and the quality of the produced monoclonal antibody. BMC Proceedings, 5(Suppl 8):P103.
[7] Cynthia A. Challener, 2017. Single-use Bioreactors Have Reached the Big Time. (http://www.biopharminternational.com/single-use-bioreactors-have-reached-big-time).
[8] Adam Goldstein, Oliver Molina, Michelle Wong, 2017. Case studies in process intensification. Global Manufacturing Sciences and Technology Genentech Inc. A Member of the Roche Group.
[9] Process economy and production capacity using single-use versus stainless steel fermentation equipment. GE healthcare.
